W XV wieku kontakty Rzeczpospolitej ze Stolicą Apostolską stają się coraz częstsze, a listę polskich posłów tego okresu otwiera znamienity rektor Uniwersytetu Jagiellońskiego Paweł Włodkowic, reprezentujący Polskę na Soborze w Konstancji. Do Rzymu z polecenia królewskiego udają się także biskup chełmiński Jakub Kiełbasa, kanclerz królewski Jakub z Dębna, kanonik poznański Jan Gosłupski oraz słynny uczony Kallimach, z pochodzenia Włoch.
Pośród wysłańców do Rzymu szczególne miejsce zajmuje Erazm Ciołek, który kilkakrotnie posłuje do Rzymu, jako przedstawiciel najpierw Aleksandra Jagiellończyka, a później Zygmunta Starego. Pobyty Ciołka w Rzymie są już szeroko opisane przez kronikarzy. I tak na przykład drugi pobyt Ciołka, w 1505 roku, przypada w okresie Wielkanocy. Zostaje on przyjęty przez papieża Juliusza II dwukrotnie. Po raz pierwszy w niedzielę palmową, kiedy otrzymuje w darze dla króla polskiego palmę. Po raz wtóry jest na audiencji drugiego dnia świąt i wówczas papież wręcza mu w podarunku dla króla złotą różę. Pobyt Erazma Ciołka w Rzymie przynosi też wymierne korzyści polityczne. 11 maja 1505 roku papież Juliusz II wydaje bullę, w której wzywa wielkiego mistrza zakonu krzyżackiego Fryderyka do złożenia Aleksandrowi należnego hołdu i zapowiada zatwierdzenie traktatu toruńskiego. Erazm Ciołek podczas kolejnych pobytów na dworze papieskim stara się przede wszystkim o korzystne dla Polski przedstawienie sporu z krzyżakami. Umiera w Rzymie w czasie jednej ze swoich misji dyplomatycznych w 1520 roku.
W XVI wieku zaczyna powstawać w Europie sieć przedstawicielstw dyplomatycznych podobnych do tej, jaką znamy z czasów współczesnych. Rozwija się jednak powoli i nie obejmuje jeszcze wszystkich państw. W połowie tego stulecia w Warszawie na stałe zaczynają swoje urzędowanie nuncjusze apostolscy – stali dyplomatyczni przedstawiciele papiescy w Rzeczpospolitej. Nie ma natomiast stałego urzędu polskiego, reprezentującego Rzeczpospolitą. Sprawy polskie są załatwiane często przez duchownych rezydujących w Rzymie, wśród których szczególne miejsce zajmuje penitencjarz, którymający z racji swojej posługi znajduje się blisko Kurii Rzymskiej i papieskiego dworu. W XVI wieku do znanych posłów polskich w Rzymie należy miedzy innymi Marcin Kromer czy kardynał Stanisław Hozjusz. Hozjusz wyjeżdża do Rzymu w 1569 roku jako poseł Zygmunta Augusta, jego zadaniem jest między innymi rozwiązanie sprawy dziedziczenia księstwa Bari. W Rzymie rezyduje jako poseł króla polskiego aż do swojej śmierci w 1579 roku. Warto przy okazji przypomnieć, że kardynał Hozjusz spoczywa w bazylice Matki Bożej na Zatybrzu. On też jest założycielem polskiego hospicjum świętego Stanisława przy via Botteghe Oscure.
W XVII i XVIII wieku wielu posłów królewskich do papieża jako posłowie polscy udają się między innymi książę Michał Kazimierz Radziwiłł, biskup warmiński Jan Stanisław Zbąski, książę Jan Tarło czy książę Maciej Józef Łubieński. Nadal jednak nie ma stałego przedstawiciela Rzeczypospolitej przy papiestwie. Sytuacja zmienia się dopiero wraz z elekcją Stanisława Augusta Poniatowskiego, który zaczyna organizować właściwie od podstaw polską służbę dyplomatyczną, tworząc sieć stałych przedstawicielstw dyplomatycznych w Europie. Placówkę w Rzymie obejmuje w 1766 Włoch – markiz Tomasso Antici, otrzymując tytuł charge d’affaires. W 1768 zostaje ministrem pełnomocnym. Cieszy się protekcją króla Stanisława Augusta, chociaż nie zawsze należycie realizuje jego polecenia. Antici jest pierwszym polskim dyplomatą rezydującym w Rzymie, który miał ustaloną przez Sejm pensję. Swoją funkcję pełni do momentu ustania władzy królewskiej Stanisława Augusta Poniatowskiego – 9 lutego 1795 roku. Trzeba podkreślić, że w okresie panowania króla Stanisława Augusta placówka w Rzymie należała obok Petersburga, Wiednia, Londynu, Berlina, Hagi i Wenecji do najważniejszych polskich przedstawicielstw. Niestety rozbiory Polski na ponad sto lat przerwały dyplomatyczną obecność w Rzymie, co miało wiele ujemnych skutków dla sprawy polskiej w XIX i na początku XX wieku. To właśnie będzie tematem następnego spotkania.
